文章来源公众号：药事纵横 作者：Magnolia

抗体药物偶联物（ADC）凭借单克隆抗体的靶向性与细胞毒性载荷的高效杀伤力，已成为肿瘤治疗领域的重要突破，并在多种实体瘤中展现出显著疗效。然而，其复杂的体内作用机制受药代动力学、组织分布及多重分子互作的精细调控，仍面临递送效率与毒性平衡等挑战。本文系统阐述ADC的体内作用机制，涵盖药代动力学特性、肿瘤组织渗透与胞内递送过程，分析实体瘤与血液系统肿瘤领域的临床应用现状。同时，从靶点相关性与载荷特性角度解析毒性谱特征，探讨降低非靶向毒性的设计策略。通过全面梳理ADC药物的结构优化、临床进展与安全挑战，为肿瘤精准治疗领域提供科学参考。

一、ADC药物结构与疗效1.1系统循环与药代动力学调控

作为全身性治疗药物，ADC在静脉注射后需首先在循环系统中稳定传递。其药代动力学特性主要由抗体部分主导，具有类似单克隆抗体的长半衰期，但整体行为受到药物抗体比值（DAR）与连接子技术的深刻影响。过高的DAR会因亲脂性载荷的非特异性结合而加速清除，传统ADC因此常将DAR优化为4；而现代位点特异性偶联与亲水性连接子的发展，则提升了ADC的稳定性，使其在循环中更少发生提前解离，从而实现对ADC、裸抗体及游离载荷剂量的更精准控制。ADC依赖FcRn回收机制延长半衰期，同时其Fc段与Fcγ受体的相互作用也会影响免疫细胞摄取与清除速率。疗效的关键在于ADC能否高效外渗至肿瘤组织，这一过程受肿瘤血管通透性、血管化程度及ADC循环时间共同制约。进入肿瘤后，ADC通过高亲和力结合靶抗原实现滞留与富集，最终在胞内释放具有小分子代谢特征的游离载荷以发挥杀伤作用。

图1. ADC药物的分子结构

1.2肿瘤组织渗透与分布困境

ADC在实体瘤内的分布是其疗效的核心瓶颈，主要受“结合位点屏障”这一药代动力学因素限制——抗体与血管周围靶抗原的高速结合会迅速“锚定”ADC，阻碍其向肿瘤深部扩散。克服此障碍需要足够剂量的抗体以饱和近血管靶点，但ADC所携带的高毒性载荷又成为剂量限制因素。因此，采用高DAR或超高效载荷的设计虽可提升单药活性，却可能因需降低总给药剂量而削弱抗体在肿瘤内的整体覆盖与渗透深度。这揭示了ADC设计中的一个根本性权衡：必须在确保足量抗体以实现广泛肿瘤分布与维持足够载荷效力以拓宽治疗窗口之间取得平衡。这也解释了为何实体瘤ADC通常需要比血液肿瘤ADC更高的给药剂量，以应对更为严峻的瘤内递送挑战。

1.3胞内作用机制与疗效拓展

ADC的最终疗效依赖于从靶点结合到胞内载荷释放的一系列精密步骤：抗体以高亲和力结合靶抗原后，通过受体介导的内化进入细胞，内化效率取决于靶点与抗体的生物学特性。在内溶酶体途径中，连接子的化学性质（如可切割型、不可切割型或亲水性设计）精确调控载荷的释放时机与位置，需在循环稳定性与肿瘤内快速释放间取得平衡。释放的游离载荷进而作用于特定细胞内靶点。此外，ADC的疗效还受到载荷膜通透性与Fc段介导的免疫效应的综合影响。具有膜通透性的载荷可产生“旁观者效应”，扩散至邻近抗原阴性细胞，这对治疗靶点异质性肿瘤尤为重要；而Fc段与Fcγ受体结合不仅能促进免疫细胞摄取ADC，还可触发ADCC、ADCP等效应，增强抗肿瘤免疫。因此，成功的ADC设计必须在载荷效力、DAR、内化效率、旁观者杀伤潜力及免疫激活功能之间寻求整体优化，以实现安全、高效的肿瘤杀伤。

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